Theo van Veen
Le malattie ereditarie del sistema nervosa centrale, inclusa la retina, sono di solito croniche e progressive e, sebbene in alcuni casi le mutazioni che le causano siano note, I meccanismi che portano alla morte cellulare non sono conosciuti appieno.
Una terapia genica correttiva potrebbe curare la morte cellulare dipendente dalla mutazione e in alcuni casi ha prodotto risultati estremamente positivi. Tuttavia, il numero elevato di mutazioni rende difficile l’applicazione generale e immediata di questa metodica.
Per rallentare la progressione della malattia finchè cure genetiche o di altra natura non siano disponibili, è necessario ricorrere ad altri approcci terapeutici, uno dei quali è rappresentato dalla neuroprotezione, ossia l’impiego di sostanze di sopravvivenza o di fattori neurotrofici.Obiettivo della neuroprotezione è il rallentamento della disfunzione e della morte neuronale e il mantenimento dell’integrità e della fisiologia delle cellule.
Dal momento che i meccanismi di morte cellulare in mutazioni diverse sembrano usare le stesse vie biochimiche, l’interferenza con queste vie di segnalazione cellulare potrebbe produrre effetti in mutazioni diverse e beneficiarne più di una, al contrario della terapia genica, che si basa su un approccio mutazione dipendente.
La conoscenza dei meccanismi di morte cellulare e delle vie di segnalazione è di grande importanza per lo sviluppo di farmaci ad azione terapeutica, così come è importante la disponibilità di modelli animali che portano mutazioni corrispondenti a quelle dei pazienti umani. Sono in effetti disponibili numerosi animali con mutazioni spontanee o transgenicic che coprono parte, se non tutte, delle mutazioni note che portano alla degenerazione dei fotorecettori.
L’ossidazione del DNA è un fenomeno ricorrente delle malattie neurodegenerative. Oltre all’iperossia e allo stress ossidativo, il danno ossidativo al DNA può essere innescato da meccanismi a monte che includono difetti genetici o mancanza di supporto neurotrofico. Ciò influisce negativamente sul metabolismo dei mitocondri e porta alla aumentata produzione di specie reattive dell’ossigeno e allo stress ossidativo. Nella cellula normale, esistono meccanismi di difesa contro lo stress ossidativo e il danno al DNA ma non sono sufficienti per proteggere cellule portatrici di una mutazione genica.
Fino dagli anni 80, fattori di crescita e citochine sono stati impiegati nella RP per supportare i meccanismi di sopravvivenza cellulare. Si è così dimostrato come, in principio, la progressione della degenerazione dei fotorecettori possa essere ritardata in modelli animali portatori di differenti mutazioni dei fotorecettori. Al momento presente, è stato completato un trial clinico su pazienti umani impiegando cellule incapsulate che producono CNTF.
Dal momento che lo stress ossidativo gioca un ruolo chiave nella neurodegenerazione studi che impiegano delle trappole o degli scavengers dei radicali liberi, e in particolare combinazioni di antiossidanti, hanno dimostrato la loro efficacia nel rallentare la morte dei fotorecettori in modelli animali di RP e uno studio sull’uomo sarà terminato in poco tempo.
Ulteriori ricerche su molecole coinvolte nella morte cellulare come la Calpaina e il PARP hanno mostrato che l’inibizione di queste e di altre sostanze attive può indurre l’espressione o innalzare la stabilità di geni e proteine neuroprotettrici non direttamente collegate al meccanismo patologico.
