José-Alain Sahel, Ying Yang, Therese Cronin, Céline Jaillard, Irene Lee-Rivera, Isabelle Audo, Ram Fridlich, Sacha Reichman ,Emmanuelle Clérin, Donald Zack, Serge Picaud, Jean Bennett, Olivier Poch, Saddek Mohand-Said and Thierry Léveillard
Institut de la Vision, UMRS-968 INSERM, Université Pierre et Marie Curie, 17 rue Moreau, Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des Quinze-Vingts, Fondation Ophtalmologique A. de Rothschild, Institute of Ophthalmology-University College London, LSMBO, Strasbourg, France, UPenn, Philadelphia, Johns Hopkins University, USA.
Nella Retinite Pigmentosa la maggioranza delle mutazioni causative coinvolge geni unicamente espressi nei bastoncelli, ma la degenerazione dei coni segue la perdita dei bastoncelli. In seguito a esperimenti di trapianto e in vitro, abbiamo dimostrato il ruolo dei fotorecettori che interagiscono con le cellule paracrine, e abbiamo identificato un fattore di vitalità dei coni prodotto dai bastoncelli (Rod-derived cone viability factor, RdCVF), che incrementa la sopravvivenza dei coni nella retina di topi rd1. La caratterizzazione della funzione di questo gene (nucleredoxin like 1) e il suo ortologo RdCVF2 (nucleredoxin like 2) punta ad una duplice funzione, e cioè al segnale cellulare e al controllo redox. I geni Nxn11 e Nxn12 codificano sia per una piccola isoforma proteica corrispondente a fattori trofici, sia per una isoforma addizionale più lunga fortemente omologa alla famiglia delle tioredoxine, coinvolte nella difesa contro lo stress ossidativo.
L'analisi del segnale RdCVF e del fenotipo del topo con inattivazione dei geni Nxn11 o Nxn12 fornisce una spiegazione all’associazione completata tr il danno alla retina e la risposta neuroprotettiva.
Lo studio dei due mutanti mostra che il fenotipo, ad esempio la progressiva perdita della funzione e della densità dei coni, è aumentato dall’induzione dello stress ossidativo (danno da luce) e che i due geni sono coinvolti in differenti patterns di risposta allo stress ossidativo, escludendo quindi una ridondanza genetica.
Il nostro esperimento è consistito nel valutare se la somministrazione di RdCVF nella retina di ratti portatori della mutazione P23H, può non solo indurre una risposta cellulare da parte dei coni, ma anche preservarne la funzione. In questo modello animale con retinite pigmentosa autosomica dominante (ADRP) l’iniezione di RdCVF comportava la conservazione in larga misura dell’ampiezza dell’elettroretinogramma ed una maggiore densità dei coni. Gli effetti sulla morfologia dei segmenti esterni dei coni giustificano un’attività funzionale più elevata, e possono dimostrare una forte e specifica interazione di RdCVF con la proteina Tau associata ai microtubuli.
Questi risultati indicano che RdCVF non solo può recuperare parzialmente i coni ma anche preservarne l’attività funzionale in maniera significativa, dimostrando in tal modo il potere di RdCVF nella conservazione della visione dei pazienti.
