Pete Humphries, The Ocular Genetics Unit, Insitute of Genetics, Trintiy College Dublin, Ireland.
Circa il 98% di farmaci a basso peso molecolare, molti dei quali con la potenzialità di bloccare l'apoptosi, di evitare il misforlding delle proteine, la neovascolarizzazione o altre condizioni associate alla patogenesi molecolare delle malattie degenerative della retina, non attraversa la barriera ematoretinica interna (iBRB) o la attraversa in modo limitato. Per facilitare l passaggio di farmaci somministrati per via sistemica abbiamo generato un vettore, AAV2/9 , in grado di indurre nel topo una modificazione strutturale e reversibile della iBRB in modo da renderla selettivamente permeabile a farmaci somministrati per via sistemica di peso molecolare molto basso ( fino a un massimo di 1kD), sufficiente a consentire il passaggio di molti farmaci, escludendo il passaggio di molecole di maggiori dimensioni ( ad esempio le molecole di siRNA a causa delle loro dimensioni non potrebbero passare la barriera così modificata). Il processo non induce edema retinico e non ha effetti negativi sulla funzione visiva. Poichè i dati indicano che l'infezione da AAV è persistente, il processo è minimamente invasivo richiedendo una unica iniezione subretinica. La modulazione della barriera, che nella forma qui descritta determina la down-regolazione successiva alla induzione da parte della doxiciclina del shRNA specifico per la claudina 5, una componente proteica delle giunzioni serrate del microcircolo retinico, è stata usata per proteggere la retina del topo dal danno causato dalla luce, per riportare la funzione visiva nel topo IMPDH1-/- un modello animale di retinite pigmentosa autosomica recessiva e per il misfoding e l'aggregazione di proteine mutanti in un modello di retinite pigmentosa autosomico dominante, in tutti questi casi con un trattatmento farmacologico somministrato per via sistemica. Noi dimostriamo che il sistema mediato dal vettore virale AAV può essere utilizzato in un modello murino di degenerazione maculare essudativa legata all'età per bloccare la neovascolarizzazione della coroide indotta con il laser. Questi dati suggeriscono la possibilità di un nuovo approccio alla somministrazione di farmaci per via sistemica nei pazienti con malattie degenerative della retina comprese le forme di retinite pigmentosa autosomica dominante caratterizzate dalla aggregazione di proteine (ad esempio le forme di retinite causate da mutazioni nel gene della rodopsina e nel gene IMPDH1) e nelle forme essudative di degenerazione maculare senile nelle quali la neovascolarizzazione della coroide è la condizione alla base della perdita del visus.
