Andreas Gal
Istituto di Genetica Umana
University Medical Center Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52
D-20246 Hamburg
Germany
L’eterogeneità è una caratteristica comune delle malattie genetiche umane. L’eterogeneità genetica consiste nell’eterogeneità allelica in cui differenti mutazioni in un gene danno lo stesso carattere, e nell’eterogeneità del locus in cui mutazioni in due o più geni producono lo stesso fenotipo. L’eterogeneità clinica si riferisce a fenotipi molto variabili che possono essere osservati in pazienti con la stessa malattia. Questa variabilità fenotipica, sia in pazienti provenienti dalla stessa famiglia, sia in pazienti affetti dalla stessa malattia non imparentati, sembra essere, almeno in parte, dovuta a modificatori genetici.
I geni modificatori possono qualitativamente o quantitativamente alterare il fenotipo prodotto da altri geni, e ciò è dovuto ad effetti di penetranza, dominanza, età di insorgenza, progressione, espressività o pleiotropia. Di solito c’è un singolo allele che non è molto conservato nel corso dell’evoluzione ed ha un effetto modesto. I geni modificatori possono alterare il fenotipo in vari modi, e dal loro effetto si nota la loro presenza o assenza. In caso di penetranza, i geni modificatori possono cambiare la frequenza degli affetti tra mutanti omozigoti o eterozigoti, spostando la soglia per l’espressione del carattere; di conseguenza una più grande o più piccola proporzione risulterà affetta. La variabilità di espressione, l’estensione/gravità del fenotipo negli affetti, può essere spiegata da un modificatore che sposta la distribuzione per i mutanti omozigoti (o eterozigoti) relativa alla soglia fenotipica. La dominanza di un allele può essere alterata da un modificatore attraverso lo spostamento della soglia per l’espressione del carattere, ad esempio gli eterozigoti sono (o non sono più) affetti. Nella mia presentazione, riporterò esempi presi dalla letteratura su modificatori genetici che influiscono sulle varie caratteristiche genetiche e i meccanismi molecolari della loro azione nelle tante malattie retiniche.
I modificatori possono agire in entrambe le direzioni, e in questo modo possono rappresentare alleli di suscettibilità che incrementano il rischio della malattia, o alleli protettivi che lo riducono. Questa ultima cosa può essere considerata oggetto di studio al fine di capire meglio la naturale resistenza genetica alla malattia e sviluppare strategie da applicare in campo farmacologico.
